一文讀懂 黑色素瘤的（新）借助于治療

荷蘭臨床審計研究成果所的 van Zeijl 現下一階段對前列腺癌的（另行）專門設計病癥患進行時了系統對綜述，文章公開發表在 European Journal of Surgical Oncology。

歐洲每年有數萬人死于前列腺癌，其發病癥率仍逐年快速增長，迄今 IIa-c 期和 III 期高血壓的 5 年共存率分別為 55～80% 和 40～78%，IV 期高血壓的 1 年共存率為 35～62%。對于 I-IIIb 期高血壓，開刀仍是病癥患的根基，但實際上改進術式，僅僅選用開刀都很難進一步降低共存率，必須借助專門設計病癥患手段。

系統對基因表高達病癥患和特異性療法已被猜測有效，研究成果者檢索了從 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除前列腺癌的方面 II/III 期臨床檢驗，以審計（另行）專門設計病癥患對高風險前列腺癌的。

專門設計病癥患

專門設計病癥患的臨床檢驗主要臨近在轉移腫瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存率 ≤ 50% 的 III 期術后的高血壓，大部分臨床檢驗針對高風險 II 期高血壓或 IV 期高血壓。病癥患方式包含化時療、特異性病癥患、特異性、接種、抗病癥毒 CTLA-4 抗病癥毒體、抗病癥毒 PD-1 抗病癥毒體、BRAF 和 MEK 抗病癥毒病癥毒（參考布 1）。

布 1 前列腺癌系統對病癥患的演進

1． 化時療

盡管化時學反可不率僅為 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是轉移普遍性前列腺癌的標準病癥患方案，之前位共存為 5.6～11 同月。由于既往研究成果樣本量大得多，DTIC 和 MTIC 的還有待進一步研究成果。

2． 特異性病癥患

特異性療法是通過抑止高血壓特異性系統對、增強特異性此番來抗病癥毒衡癌癥，可不用現狀極好。由于前列腺癌是特異性原普遍性最強的癌癥之一，近數十年該科技領域研究成果較廣， 1995 年特異性 a（IFNa）被審批使用專門設計病癥患，2011 年開始特異性檢查點抗病癥毒病癥毒逐漸興起，這些特異性療法有很低的化時學反可不率、更長的不育共存（PFS）和總共存（OS）。

1) 特異性

IFNa 病癥患中葉前列腺癌的效果并未得到猜測，FDA 審批 IFNa 使用專門設計病癥患是基于 1995 美國東部協作組的一項研究成果性 檢驗（RCT），該檢驗推測高劑量 IFNa 盡可能延至無復發共存（RFS）和 OS，但該研究成果的樣本量相對于大得多（n = 280）且研究成果推測口服毒普遍性很強。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能猜測 IFNa 能延至遠期無轉移共存（DMFS）和 OS。

該口服實際上爭議的另一個原因就是其嚴重的毒普遍性功用嚴重降低了高血壓的共存恒星質量。未來研究成果可不共同努力標識受益于 IFN 病癥患的亞組人群，以盡量避免無想得到人群給與可能會的病癥患。迄今發現烷基（IFN-a-2b）或許能延至 IIb/III-N1 期和潰瘍型號高血壓的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄進行時或已順利完成的高風險前列腺癌專門設計病癥患的 III 期臨床檢驗

1NCT01502696已確定T(2-4)bN0M0樣本量1200處理流血事件2年PEG IFN-a 2b依此推論普遍性研究成果往南OS, RFS, QoL, 毒普遍性平衡狀態R順利完成等待時間20202NCT01274338已確定

IIIB/C 或 IV

樣本量

1545

處理流血事件

1 年伊匹他汀

依此1年高劑量整合IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

平衡狀態

C

順利完成等待時間

2018

3

NCT00636168

已確定

III

樣本量

951

處理流血事件

3 年伊匹他汀

依此

治療法

往南

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

平衡狀態

F

順利完成等待時間

2015

4

NCT02506153

已確定

III 或 IV

樣本量

1378

處理流血事件

1 年帕母他汀

依此

1 年高劑量整合 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

平衡狀態

R

順利完成等待時間

2020

5NCT02362594已確定

III

樣本量

900

處理流血事件

1 年帕母他汀

依此

治療法

往南

OS, RFS

平衡狀態

R

順利完成等待時間

2023

6

NCT02388906

已確定

IIIB/C 或 IV

樣本量

800

處理流血事件

1 年伊匹他汀和治療法也就是說納武他汀

依此

1 年納武他汀和治療法也就是說伊匹他汀

往南

OS, RFS

平衡狀態

C

順利完成等待時間

2019

7

NCT01667419

已確定

III

樣本量

475

處理流血事件

1 年威羅菲尼

依此

治療法

往南

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

平衡狀態

C

順利完成等待時間

2020

8

NCT01682083

已確定

III

樣本量

852

處理流血事件

1 年高達拉菲尼或曲美替尼

依此

治療法

往南

OS, RFS, 安全普遍性

平衡狀態

C

順利完成等待時間

2018

備注

R-招募，C-停止，F-順利完成，PEG-烷基化時，IFN-特異性，

OS-總共存，RFS-無復發共存，QoL-共存病癥患

2) 接種

前列腺癌接種可抑止持續普遍性的特異性化時學反可不以阻止轉移。前列腺癌細胞膜表高達出來各不相同的方面抗病癥毒原，最理想的接種是能包含所有方面抗病癥毒原供抗病癥毒原遞呈細胞膜（APC）標識并抑止適當的特異性此番。早期抗病癥毒原異質普遍性和抑止的特異性抑止相對于較弱，此時接種可能會更好地展現功用。

利用自體細胞膜激發的接種是典型號的個體化時病癥患，但制備這些接種用時很長，這給同種亦然接種的可不用遺留下了緊致。既往臨床檢驗推測迄今的同種亦然接種的欠佳，有些甚至可能會沾染，而自體接種現狀極好，2014 年 Wilgenhof 等利用自體小腦狀細胞膜（DC）病癥患 III/IV 期術后高血壓，6.4 年之前位隨訪期過后有 1/3 高血壓不育共存且超過 50% 的高血壓存活。

3) 抗病癥毒 CTLA-4 抗病癥毒體

細胞膜毒普遍性 T 細胞膜方面抗病癥毒原 4（CTLA-4）是特異性檢查點細胞膜因子抗病癥毒病癥毒，CTLA-4 結合 APC 能抑止 T 細胞膜功能，進而削減高血壓自身的特異性化時學反可不。伊匹他汀可以堵塞 CTLA-4 功用，促進 T 細胞膜活化時和增殖。臨床主治醫師需要警惕伊匹他汀的過敏反可不，最常見的妨礙化時學反可不包含高血壓、結腸炎、腦細胞對烷基化時（如卵巢機能減退、甲狀腺炎等）、白癜風、瘙癢癥、腫脹和重度眩暈。

2010～2011 年兩項雙盲 III 期 RCTs 皆推測伊匹他汀顯著降低 III-IV 期高血壓之前位 OS，28.5% 的高血壓癌癥得到了控制。因此歐洲藥品管理局（EMA）于 2011 年審批伊匹他汀使用 III 和 IV 期必切除前列腺癌高血壓的病癥患。迄今有數項臨床檢驗仍在進行時，以研究成果相異劑量伊匹他汀針對相異已確定高血壓的。

4) 抗病癥毒 PD-1 抗病癥毒體

程序普遍性死亡肽-1（PD-1）與 CTLA-4 類似，也是細胞膜表面的 T 細胞膜共抑止細胞膜因子。正常組織之前 PD-1 與其配體 PD-L1 結合后盡可能抑止過度的特異性此番，保持穩定特異性耐受。前列腺癌細胞膜表高達出來 PD-L1 盡可能抑止 T 細胞膜活化時和增殖，抗病癥毒 PD-1 抗病癥毒體盡可能堵塞這一功用。

遠比伊匹他汀，抗病癥毒 PD-1 抗病癥毒體的過敏反可不較少愈演愈烈但毒普遍性相當，主要的過敏反可不包含高血壓、結腸炎、肝炎甚至重癥、內分泌癌癥、感染性、腎功能減退以及腫脹、瘙癢癥等眼部毒普遍性化時學反可不。

2015 年 EMA 審批抗病癥毒 PD-1 抗病癥毒體納武他汀和帕母他汀使用病癥患必切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 審批倡議可不用納武他汀和伊匹他汀病癥患中葉前列腺癌。研究成果猜測納武他汀顯著降低 BRAF 野生型號高血壓的 OS 和 PFS，隨后科研人員籌劃了數項方面臨床檢驗比較抗病癥毒 PD-1 抗病癥毒體與抗病癥毒 CTLA-4 抗病癥毒體或 IFNa 的，以及抗病癥毒 PD-1 抗病癥毒體使用可切除中葉前列腺癌高血壓的，迄今檢驗仍在進行時。

5) BRAF 和 MEK 抗病癥毒病癥毒

約 50% 的前列腺癌高血壓實際上 BRAF 變異，變異與日照有關。抑止的蘇氨酸磷酸化 BRAF 通過抑止絲裂原活化時腺嘌呤（MAPK）通路在細胞膜增殖之前展現重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸磷酸化。

研究成果推測 BRAF 抗病癥毒病癥毒威羅菲尼和高達拉菲尼盡可能抑制 III-IV 期 BRAF 變異的高血壓激發憎惡的此番，但 6～8 同月后高血壓會出現抗藥性和癌癥困難重重，這種抗藥性大部分是由于 BRAF 日后抑止或 MEK 變異（參考布 2）。

倡議可不用 BRAF 抗病癥毒病癥毒和 MEK 抗病癥毒病癥毒盡可能延至 PFS 和 OS，增加化時學反可不率。常見的口服烷基化時包含水腫、眩暈、脫發、惡心和高血壓，BRAF 抗病癥毒病癥毒還能抑制膚損害，如腫脹、鋱、過度角化時，甚至眼部。

布 2 BRAF 抗病癥毒病癥毒愈演愈烈抗藥性的原理

另行專門設計病癥患

另行專門設計病癥患不僅能提升單獨的病癥，還能降低開刀切除率和局部控制率，其盡可能通過監測化時學反可不和術后病癥癥進行時審計，對另行專門設計病癥患不此番的高血壓可以改用更合適的處理流血事件。高風險前列腺癌的另行專門設計病癥患還處在早期下一階段，以特異性病癥患為主，包含特異性、抗病癥毒 CTLA-4 抗病癥毒體、抗病癥毒 PD-1 抗病癥毒體、BRAF 和 MEK 抗病癥毒病癥毒、T-VEC，方面臨床檢驗仍在進行時之前。

（T-VEC 是一種溶瘤病癥毒，2016 年被審批使用病癥患中葉前列腺癌。T-VEC 盡可能在細胞膜之前鏡像并刺激這些細胞膜激發粒細胞膜-淋巴細胞膜小山刺激表征（GM-CSF），當這些細胞膜裂解時 GM-CSF 被扣留。）

小結

（另行）專門設計病癥患在中葉前列腺癌的極好引起了較廣的關注，大家都在翹首憧憬 III 期臨床檢驗的驗證結果，鑒于前期檢驗推論到的妨礙流血事件嚴重影響高血壓生活習慣恒星質量，在關注 RFS 和 OS 的同時，也要重視共存恒星質量的審計。

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總編： 汪宇慧